Intervista alla Dr.ssa Loredana Guidolin, Direttore Medico di Amicus Therapeutics Italia
“Amicus Therapeutics nasce da una storia familiare fuori dall’ordinario, quella del suo fondatore John F. Crowley. Presidente Emerito di Amicus Therapeutics, ha lavorato instancabilmente come genitore, sostenitore dei pazienti e imprenditore per portare speranza alle persone affette da malattie rare, ai loro caregiver e alle loro famiglie in tutto il mondo. Da quando ai suoi figli, Megan e Patrick, nel 1998 è stato diagnosticato un grave disturbo neuromuscolare noto come malattia di Pompe ogni decisione di John è stata presa con l'obiettivo di salvare le loro vite e quelle di innumerevoli altre persone affette da malattie rare in tutto il mondo." A raccontarlo è la Dr.ssa Loredana Guidolin, Direttore Medico di Amicus Therapeutics Italia, intervistata da Osservatorio Malattie Rare in occasione della giornata mondiale dedicata alla sensibilizzazione della malattia di Pompe, che ricorre oggi 15 aprile.
"Nel suo impegno per trovare una cura, John è diventato imprenditore come co-fondatore, presidente e CEO di una start-up biotecnologica che conduceva ricerche su un nuovo trattamento sperimentale per la malattia di Pompe. Nel 2001 quella società è stata acquisita da una più grande azienda biotecnologica e John ha continuato a svolgere un ruolo di primo piano nello sviluppo della terapia che ha permesso di salvare la vita dei suoi figli. Ha poi fondato Amicus Therapeutics nel 2005 per reimmaginare il futuro delle malattie rare: la sua missione continua ancora oggi, con l’impegno di più di 500 dipendenti nel mondo."
La storia di John e della sua famiglia è stata raccontata in un libro dalla giornalista vincitrice del premio Pulitzer Geeta Anand, “The cure: how a father raised $100 million and bucked the medical establishment in a quest to save his children” e in un film di grande successo, “Misure straordinarie”, con Brendan Fraser e Harrison Ford, ispirato alla vicenda della famiglia Crowley. John è l'autore di un memoir personale, “Chasing miracles: the Crowley family journey of strength, hope, and joy”. Lo spirito di empatia, compassione, ottimismo e tenacia di John è al centro dell'approccio di Amicus nel portare avanti la sua missione con una dedizione incrollabile ai pazienti.
"Amicus Therapeutics oggi non è più una piccola azienda, ma una multinazionale presente in oltre 20 Paesi, fra cui l'Italia dal 2016. Ma la sua vocazione è sempre la stessa: lavorare sulle patologie rare, con l'obiettivo di sviluppare farmaci efficaci per quelle che non hanno alcuna terapia, e di migliorare la terapia esistente in quelle in cui c'è già un'opzione”.
“Amicus non lavora solo sulla malattia di Pompe - prosegue Guidolin - ma anche su un'altra patologia rara, anch'essa da accumulo lisosomiale: la malattia di Fabry. Per questa condizione è stato sviluppato il primo e ad oggi unico farmaco orale: migalastat, una piccola molecola commercializzata in Italia dall'8 marzo del 2017 e indicata come trattamento a lungo termine negli adulti e adolescenti maggiori di 12 anni con una diagnosi accertata di malattia di Fabry e caratterizzati da una mutazione suscettibile (‘amenable’).
In passato abbiamo avuto anche altre linee di ricerca, che però non hanno portato ai risultati attesi, quindi sono state abbandonate. C'è invece, sicuramente, un chiaro impegno a lavorare sulla terapia genica per le malattie di Pompe e di Fabry, per le quali sono in corso degli studi in fase preclinica”.
Recentemente Amicus ha ottenuto l’autorizzazione all'immissione in commercio per un nuovo approccio terapeutico dedicato alla malattia di Pompe: di cosa si tratta?
“Il nostro approccio terapeutico, approvato dalla Commissione Europea nel giugno 2023 e poi da AIFA nel dicembre 2024 per il trattamento della malattia di Pompe nella forma adulta (definita LOPD), si basa su due componenti, un enzima ricombinante e una piccola molecola (cipaglucosidasi alfa e miglustat), mentre la terapia precedente consisteva in un solo farmaco, l'enzima ricombinante. Il nostro nuovo enzima, cipaglucosidasi alfa, è stato completamente ridisegnato tenendo conto della conoscenza dei meccanismi patogenetici della malattia di Pompe acquisita negli anni e dei limiti insiti negli enzimi ricombinanti, quali ad esempio la loro instabilità; la molecola è stata modificata sia aumentando i recettori necessari per entrare nella cellula, sia perfezionando la processazione interna, facendo in modo che l'enzima, nella sua forma attiva, sia disponibile in quantità maggiore. Questa quantità maggiore viene garantita dall'utilizzo, in combinazione con l'ERT, di una piccola molecola, il miglustat, che è uno stabilizzatore enzimatico.
Quando l'enzima viene somministrato nel torrente ematico si trova ad un valore di pH che è 7, il che non consente la sua stabilità, avendo bisogno di un ambiente acido: pertanto una percentuale di enzima si perde. La malattia è causata da una carenza dell'enzima e perciò occorre far arrivare più enzima possibile alle cellule, in particolare a quelle dei muscoli: questa è la funzione di miglustat, che agisce come stabilizzatore dell'enzima. La somministrazione è per via endovenosa, richiede un impegno del paziente di circa 3-4 ore e avviene ogni 14 giorni, preceduta dall'assunzione dello stabilizzatore per via orale.
Il nuovo approccio a due componenti ha dimostrato la sua efficacia nello studio di Fase III che ha portato alla sua approvazione. Lo studio registrativo rappresenta ad oggi il più ampio studio randomizzato controllato nelle malattie lisosomiali e il primo e unico studio dove è stata valutata la risposta in una popolazione già in trattamento da anni con l'enzima ricombinante: ha incluso infatti sia pazienti che non avevano mai iniziato una terapia, sia pazienti che erano già in trattamento, da una media di 7 anni, con alglucosidasi (la terapia sviluppata grazie ai finanziamenti raccolti da John Crowley). Questo è un dato importante, perché in letteratura è documentato che generalmente, dopo alcuni anni di terapia (4/5), il trattamento subisce una perdita di efficacia in una quota di pazienti intorno al 40-50%. Il nostro approccio terapeutico a due componenti ha dimostrato le sue potenzialità anche in questa popolazione di pazienti con una lunga esposizione al trattamento precedente”.
La presenza italiana di Amicus si è distinta per una grande collaborazione con i centri di riferimento per le malattie rare e con le associazioni dei pazienti. Quanto è importante lavorare insieme a tutti gli stakeholder del settore?
“La comunità scientifica italiana, nel campo delle malattie neuromuscolari e in particolare della malattia di Pompe, è molto forte e ha una grande tradizione: in termini di ricerca e di competenza non ha nulla da invidiare alla scuola europea o americana. La collaborazione con i centri di riferimento è importante, perché l'obiettivo di un'azienda non è solo mettere a disposizione dei pazienti un farmaco e possibilmente una terapia sempre più vantaggiosa: bisogna anche capire come fare una diagnosi tempestiva, in quanto la malattia è cronica e spesso presenta un peggioramento progressivo anche nel giovane adulto, con importanti ripercussioni sulla qualità di vita. Occorre anche migliorare il monitoraggio dei pazienti, per attuare gli interventi più utili a mitigare la progressione della malattia.
La ricerca, quindi, continua a lavorare per una sempre maggiore comprensione dei meccanismi di danno cellulare che si verificano nella malattia di Pompe e nell'identificazione di fattori prognostici: alla nascita o in adolescenza può essere riscontrata una carenza dell'enzima e identificata la mutazione responsabile del danno, ma non sappiamo con certezza quando la persona diventerà un paziente, cioè quando presenterà dei sintomi che consentono l'inizio della terapia. Il dubbio è: aspettiamo l'insorgenza dei sintomi o abbiamo degli indicatori di prognosi che ci possono venire in aiuto? Un altro ambito di ricerca che stiamo sostenendo riguarda l'applicazione della risonanza magnetica muscolare nella gestione della malattia di Pompe; infatti essa può dare informazioni precise, quantitative e qualitative, sull'andamento della malattia. Sebbene la valutazione rimanga fondamentalmente clinica (si basa sostanzialmente su parametri che valutano le capacità motorie e/o sulla difficoltà nella respirazione), da qualche anno la risonanza è al fianco della neurologia; recentemente, proprio le linee guida per il trattamento della malattia di Pompe promosse dall'EPOC, una commissione di esperti europei della patologia, hanno riconosciuto l'importanza delle informazioni portate dalla risonanza magnetica per decidere l'inizio di una terapia.
È altrettanto importante lavorare con le associazioni, principalmente per diffondere la conoscenza della malattia e quindi saperla riconoscere: i problemi più spesso denunciati dalla comunità dei pazienti sono il ritardo diagnostico e i problemi nell'accesso alla cura. L'azienda sostiene dunque la divulgazione e promuove tutte le attività che hanno questo obiettivo.
Per quanto riguarda l'accesso alla cura, significa non solo accesso ai farmaci, ma anche ad altri servizi come la riabilitazione o l'infusione a domicilio. Le persone affette da malattia di Pompe spesso non sono autonome, e doversi recare ogni 14 giorni in ospedale per l'infusione può rappresentare una grande difficoltà: alcuni pazienti hanno necessità di utilizzare un respiratore, e a seconda dei casi bisogna avere un mezzo adatto e un caregiver che accompagni il paziente alla struttura. Per questo motivo noi offriamo un servizio di infusione a domicilio, ma alcune Regioni (ad esempio Piemonte ed Emilia Romagna) non consentono alle aziende private di promuovere questo tipo di attività. Un'offerta di servizi è attuata da Amicus anche per la malattia di Fabry, dove non c'è bisogno dello stesso servizio perché la nostra terapia si somministra per via orale, ma offriamo comunque la consegna a domicilio del farmaco. Insomma, a parte lavorare per garantire un pronto accesso alla terapia farmacologica, siamo al fianco dei pazienti e cerchiamo di fare tutto il possibile per capire le loro esigenze e alleviare il carico della loro malattia”.
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