Sindrome di Alagille: news su farmaci, terapie e sperimentazioni

La sindrome di Alagille (ALGS) è una rara malattia multisistemica di origine genetica. La patologia è caratterizzata da un’ampia serie di manifestazioni cliniche, che posso coinvolgere il fegato (colestasi cronica da paucità dei dotti biliari interlobulari), il cuore (atresia o stenosi delle arterie polmonari, difetti del setto atriale e/o ventricolare, tetralogia di Fallot, ecc.), lo scheletro (vertebre a farfalla), l’occhio (embriotoxon posteriore, anomalia di Axenfeld, retinite pigmentosa, difetti della pupilla o del disco ottico), la fisionomia facciale (fronte prominente, occhi infossati, rime palpebrali oblique rivolte verso l'alto, ipertelorismo, sella nasale appiattita e mento appuntito), i reni (displasia renale, acidosi tubulare renale, ecc.) e l’apparato endocrino (ipotiroidismo). La colestasi cronica, in particolare, può associarsi a prurito, iperbilirubinemia coniugata, epatosplenomegalia (ingrossamento di fegato e milza), ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia e coagulopatia, e può anche determinare una grave insufficienza epatica.

Il codice di esenzione della sindrome di Alagille è RN1350.

La sezione Sindrome di Alagille è realizzata grazie al contributo non condizionante di Ipsen e di Mirum Pharmaceuticals.

Nella stragrande maggioranza dei pazienti la sindrome di Alagille è causata da mutazioni nel gene JAG1 (malattia di tipo 1), mentre sono molto più rari i casi dovuti a mutazione del gene NOTCH2 (malattia di tipo 2). La patologia si trasmette con modalità autosomica dominante ma in molti pazienti è correlata a mutazioni genetiche spontanee (de novo), ossia non ereditate dai genitori. Le manifestazioni cliniche della sindrome di Alagille variano ampiamente da paziente a paziente, sia per tipologia che per severità: nei casi più gravi, soprattutto in presenza di problematiche cardiache e insufficienza epatica, la malattia può avere anche esito fatale (il tasso di mortalità stimato arriva fino al 10% dei pazienti). La prevalenza della sindrome di Alagille oscilla da un caso ogni 30.000 a un caso ogni 100.000 persone.

La diagnosi di ALGS si basa essenzialmente sull’osservazione del quadro clinico e sull'esito della biopsia epatica, che evidenzia colestasi e paucità dei dotti biliari interlobulari. Molto importante è il processo di diagnosi differenziale, che consente di escludere altre malattie, come ad esempio l'atresia biliare, la fibrosi epatica congenita e la colestasi intraepatica familiare progressiva, che presentano una sintomatologia simile a quella della sindrome di Alagille. La conferma diagnostica può giungere dall’esito di test molecolari per la ricerca di mutazioni patologiche nei geni JAG1 e NOTCH2.

Il trattamento della ALGS è mirato alla gestione delle specifiche manifestazioni cliniche presenti nei pazienti e include una dieta ricca di carboidrati, di trigliceridi a catena media e di integratori vitaminici. Il prurito colestatico può essere ridotto con acido ursodesossicolico, colestiramina o rifampin; inoltre, per il controllo di questo sintomo sono stati recentemente approvati in Europa due nuovi farmaci, odevixibat e maralixibat (quest'ultimo già disponibile in Italia). In pazienti con malattia refrattaria o insufficienza epatica può essere necessario il ricorso al trapianto di fegato.

Fonti principali:
- Spinner NB, Gilbert MA, Loomes KM, et al. "Alagille Syndrome." GeneReviews (19 maggio 2000 - Aggiornato il 12 dicembre 2019)
- Diaz-Frias J, Kondamudi NP "Alagille Syndrome." StatPearls (Aggiornato il 12 agosto 2023)
- Orphanet