L'editoriale del New England Journal of Medicine discute delle ultime scoperte nell'ambito delle malattie cardiovascolari
Elevati livelli plasmatici di colesterolo legato alle lipoproteine a bassa densità (LDL) sono un importante fattore di rischio per la malattia coronarica. Se un livello elevato di trigliceridi plasmatici e un ridotto livello di lipoproteine ad alta densità (HDL) possano portare anche ad un aumento del rischio di malattia coronarica, è rimasta una questione controversa. Due gruppi di ricercatori ora descrivono sul Journal un'importante prova genetica che mostra un ruolo causale dei trigliceridi plasmatici nella malattia coronarica. Stitziel e colleghi hanno testato 54.003 varianti di sequenza dei codici che coprono 13.715 geni umani in più di 72.000 pazienti con malattia coronarica e 120.000 soggetti di controllo.
Dewey e colleghi hanno sequenziato gli esoni del gene che codifica la simil-angiopoietina 4 (ANGPTL4) in campioni ottenuti da quasi 43.000 partecipanti allo studio genetico umano DiscovEHR. I due gruppi hanno trovato una significativa associazione tra una mutazione inattivante (E40K) in ANGPTL4 e sia bassi livelli di trigliceridi plasmatici che elevati livelli di colesterolo HDL.
ANGPTL4 è un inibitore della lipoproteina lipasi, l'enzima che scompone i trigliceridi plasmatici lungo i capillari nel cuore, nei muscoli e nel grasso. Numerose ricerche hanno dimostrato che ANGPTL4 orchestra il trattamento delle lipoproteine ricche di trigliceridi in condizioni fisiologiche come il digiuno, l'esercizio fisico e l'esposizione al freddo. È stato precedentemente dimostrato che la mutazione E40K in ANGPTL4 elimina quasi completamente la capacità di ANGPTL4 di inibire la lipoproteina lipasi, un meccanismo che può risultare in parte dalla destabilizzazione di ANGPTL4.
La scoperta chiave in ognuno di questi studi è stato che i portatori della mutazione E40K e di altre mutazioni rare in ANGPTL4 avevano un minor rischio di malattia coronarica rispetto ai non portatori, un risultato che è coerente con gli inferiori livelli di trigliceridi e i superiori livelli di colesterolo HDL tra i portatori della mutazione. Questi risultati confermano i dati precedenti e forniscono una convincente prova genetica che un elevato livello di trigliceridi plasmatici aumenta il rischio di malattia coronarica.
In combinazione con i recenti approfonditi dati su altre varianti genetiche che modulano i livelli di trigliceridi plasmatici, gli studi suggeriscono che l'abbassamento dei livelli di trigliceridi nel plasma è un approccio praticabile per ridurre il rischio di malattia coronarica. Le nuove scoperte coinvolgono anche l'inattivazione mirata di ANGPTL4 come potenziale arma nella guerra contro le malattie cardiache. Tuttavia, come nota di cautela, Talmud e colleghi hanno precedentemente scoperto che la presenza della variante E40K era associata ad un aumento del rischio di malattia coronarica dopo l'aggiustamento a causa dei lipidi plasmatici alterati.
Così, sembra che l'effetto della variante E40K sulla malattia coronarica possa comportare sia un effetto inibitorio attraverso diminuiti livelli di trigliceridi e aumentati livelli di colesterolo HDL, sia un effetto stimolante indipendente dei lipidi plasmatici. In accordo con questa ipotesi, è stato scoperto che la sovraespressione di Angptl4 nei topi protegge contro l'aterosclerosi indipendentemente dai lipidi plasmatici. Per esplorare l'efficacia di colpire ANGPTL4 per ridurre i livelli di trigliceridi plasmatici, Dewey e colleghi hanno iniettato a topi e scimmie un anticorpo anti-Angptl4 che blocca l'inibizione della lipoproteina lipasi da parte di Angptl4. Regolari iniezioni di anticorpi hanno abbassato sostanzialmente i livelli plasmatici dei trigliceridi nei topi e nelle scimmie.
Degno di nota, però, è che in due studi precedenti l'inattivazione di Angptl4 nei topi alimentati con una dieta ad alto contenuto di grassi saturi aveva suscitato una grave e infine letale ascite chilosa, che è stata preceduta da linfonodi mesenterici ingrossati, dalla presenza di cellule di Touton piene di lipidi, e da grave infiammazione. Nello studio di Dewey et al. simili complicanze nei linfonodi mesenterici sono state osservate nei topi e nelle scimmie che avevano ricevuto l'anticorpo anti-ANGPTL4. Anche se i portatori di mutazioni ANGPTL4 non sembravano essere maggiormente colpiti da disturbi linfatici addominali e dalle relative malattie intestinali rispetto ai soggetti di controllo, queste osservazioni sollevano preoccupazioni circa la sicurezza di colpire ANGPTL4.
È un peccato che i ricercatori non abbiano misurato i livelli plasmatici di amiloide sierica o di un'altra proteina di fase acuta nelle scimmie o negli umani portatori della mutazione. Nei topi privi di Angptl4, l'elevata amiloide sierica nel plasma è un ottimo strumento diagnostico precoce per prevedere un aumento dei tassi di complicazioni infiammatorie e la morte. Sebbene la terapia con le statine ci fornisca un mezzo per correggere la dislipidemia e ridurre il rischio cardiovascolare, vi è la necessità di terapie aggiuntive. Questi due studi che identificano ANGPTL4 come un collegamento fra i trigliceridi e la malattia coronarica non solo migliorano la nostra comprensione degli elevati livelli di trigliceridi nelle malattie cardiache, ma forniscono anche un percorso per lo sviluppo di future terapie per la dislipidemia.
Fonte: Prof. Sander Kersten (in foto), Divisione di Nutrizione Umana, Università di Wageningen, Paesi Bassi. “The Genetics of Dyslipidemia – When Less is More” – Editoriale del New England Journal of Medicine
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