La Leucemia Linfoblastica Acuta (LLA) è una neoplasia che nella grande maggioranza dei casi colpisce i soggetti in età pediatrica, ma ne esiste una variante (Philadelphia positiva, Ph-like) estremamente aggressiva, tipica dell’età avanzata che origina da una preciso quadro genetico e che merita una speciale attenzione.
Nella variante Ph-like della leucemia linfoblastica acuta è stato ipotizzato che gli oncogeni in grado di innescare la cascata di segnali che porta alla malattia potessero essere differenti rispetto alla forma patologica classica.
In particolare un recente lavoro pubblicato su The New England Journal of Medicine e condotto su un gruppo di 1275 pazienti, sia bambini che adulti, ha messo in evidenza le conseguenze delle alterazioni a carico dei geni IKZF1 (presenti nel 68% dei soggetti) e CRLF2 (osservabile nel 47% dei soggetti).
Queste mutazioni si traducono in successive alterazioni nell’attività chinasica e nella via di segnalazione delle citochine, frequenti nei precursori cellulari della leucemia linfoblastica acuta B, e possono essere oggetto di una terapia genica mirata: infatti, le linee cellulari in cui si siano realizzate fusioni geniche che coinvolgono ABL1, ABL2 e CSF1R rispondono meglio a farmaci come Imatinib e Dasatinib, mentre il Ruxolitinib agisce con maggior specificità sulle cellule che presentano iper-espressione di CRLF2, associata a mutazioni di JAK2.
Un altro aspetto importante messo in evidenza dallo studio è la correlazione tra età avanzata e LLA Ph-like: la leucemia linfoblastica acuta è una patologia ematologica rara tra gli adulti ma molto frequente in età pediatrica (un tumore su quattro tra tutti quelli diagnosticati tra 0 e 14 anni è una LLA) perciò il consistente incremento della proporzione di LLA Ph-like in rapporto all’età consolida le probabilità che una prognosi infausta nell’adulto sia dovuta alla diffusione di questo particolare fenotipo.
Per tale ragione è di fondamentale importanza chiarire il ruolo degli inibitori della tirosino-chinasi nella gestione della LLA Ph-like all’interno di trial clinici prospettici e, parallelamente, si fa sempre più concreto il bisogno di sviluppare nuovi strumenti diagnostici che permettano l’identificazione precoce di questo fenotipo tumorale, così da avviare quanto prima il percorso terapeutico adatto. Gli incoraggianti rialzi nei tassi di cura e remissione dalla leucemia linfoblastica acuta in pazienti giovani rappresentano un traguardo notevole, ma l’elaborazione di un protocollo di ricerca dei geni di fusione all’interno dei pannelli di geni sfruttabili in analisi dei profili mutazionali potrebbe costituire un significativo passo avanti per la diagnosi precoce della malattia anche nei pazienti adulti.
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