Uno studio cinese ha individuato alcuni biomarcatori associati all’insorgenza di gravi complicanze nei pazienti affetti da queste patologie
Nonostante i miglioramenti dell’ultimo decennio nella diagnosi e nella terapia delle vasculiti ANCA-associate, una percentuale significativa delle persone colpite da queste malattie presenta ancora un esordio acuto e una prognosi sfavorevole, con una mortalità stimata di almeno 2,7 volte superiore rispetto alla popolazione generale. Per questo motivo, l’individuazione precoce di eventuali fattori di rischio è importante tanto quanto il riconoscimento stesso della patologia e la gestione della cronicità. Uno studio dell’Università Tongij di Shanghai (Cina), appena pubblicato sulla rivista Clinical and Experimental Medicine, ha messo in luce quali potrebbero essere alcuni fattori predittivi di eventi avversi, con l’obiettivo di fornire un supporto per migliorare i programmi di gestione del rischio clinico nei pazienti affetti da queste rare malattie sistemiche, caratterizzate da una grave infiammazione dei vasi sanguigni.
La patologia
Le vasculiti ANCA-associate (AAV) sono un gruppo eterogeneo di malattie multifattoriali a patogenesi autoimmune, caratterizzate dall’infiltrazione, all’interno dei vasi ematici di piccolo e medio calibro, di cellule infiammatorie che danneggiano e indeboliscono le pareti vascolari fino alla necrosi. Queste vasculiti sono tipicamente associate alla presenza di anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA), ossia degli autoanticorpi prodotti dal sistema immunitario che, erroneamente, bersagliano e attaccano specifiche proteine costituenti dei granulociti neutrofili (un tipo di globuli bianchi), provocando infiammazione vascolare e danni a carico di diversi organi e tessuti (principalmente reni, polmoni, apparato otorinolaringoiatrico e gastrointestinale, cute, sistema nervoso, occhi e cuore). I due autoanticorpi ANCA più comuni sono diretti contro le proteine mieloperossidasi (MPO) e proteinasi 3 (PR3), e sono noti rispettivamente come pANCA e cANCA.
I tre tipi principali di AAV, sulla base del fenotipo clinico e del sottotipo di ANCA, sono la granulomatosi con poliangioite (GPA, precedentemente denominata granulomatosi di Wegener), la poliangioite microscopica (MPA) e la granulomatosi eosinofila con poliangioite (EGPA, nota anche come sindrome di Churg-Strauss).
La prognosi nei pazienti con vasculite ANCA-associata
L’AAV è definita una malattia progressiva: questo significa che il danno può peggiorare gradualmente con il passare del tempo. L’aggravamento avviene quando la malattia è attiva (al primo esordio o durante una recidiva), mentre quando la vasculite è in remissione (senza attività patologica in corso) il danno non progredisce.
I pazienti affetti da vasculiti ANCA-associate sono a rischio di complicanze sia per le conseguenze dirette e indirette della malattia, sia per gli effetti collaterali delle terapie. Il trattamento, infatti, prevede la somministrazione di ciclofosfamide (potente immunosoppressore che, però, comporta tossicità renale), rituximab (anticorpo monoclonale il cui effetto collaterale principale è la leucopenia, con conseguente aumento del rischio di infezioni) e glucocorticoidi, utilizzati per ridurre gli stati infiammatori, ma che, come i cortisonici, presentano numerose controindicazioni.
Lo studio
L’indagine condotta dai ricercatori dell’Università Tongij ha preso in esame solo gli esiti avversi derivanti dalle caratteristiche intrinseche delle vasculiti ANCA-associate, come la riattivazione della patologia, le infezioni, lo sviluppo di neoplasie maligne, l’insorgenza di malattie cardiovascolari, il danno renale con conseguente terapia renale sostitutiva (RRT) e la morte precoce. L’obiettivo della ricerca era identificare i fattori predittivi di questi eventi avversi, in modo da prognosticare l'outcome dei pazienti indipendentemente dal trattamento.
Nello studio sono stati arruolati 89 pazienti con diagnosi iniziale di vasculite ANCA-associata, ricevuta da gennaio 2008 a dicembre 2020 presso lo Shanghai Tongji Hospital. Quaranta di essi (44,9%) erano donne, l'età media era di 69,5 anni al momento della diagnosi e il periodo di follow-up è durato approssimativamente tre anni (con un range che va dai 15 giorni agli 11 anni, a seconda del paziente). La selezione dei partecipanti è stata effettuata secondo i criteri della Chapel Hill Consensus Conference (CHCC) e dell'American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism per la classificazione delle vasculiti ANCA-associate. Dallo studio sono state escluse le persone affette da nefropatia da IgA o da vasculiti secondarie, come quelle farmaco-indotte, quelle infettive e quelle associate ad altre malattie del tessuto connettivo, tra cui la sindrome di Sjogren, il lupus eritematoso sistemico e l'artrite reumatoide. I pazienti sono stati seguiti telefonicamente o in ambulatorio a partire dalla data della diagnosi iniziale fino al 31 gennaio 2022 (o al decesso o al momento dell’abbandono volontario dello studio).
I fattori prognostici nelle vasculiti ANCA-associate
Durante il periodo di follow-up, 46 pazienti con AAV hanno subito le conseguenze di eventi ad alto rischio: 20 di essi sono stati sottoposti a terapia renale sostitutiva (RRT), 12 hanno sviluppato tumori maligni e 29 sono deceduti. Lo studio ha messo a confronto le caratteristiche dei pazienti con i diversi eventi avversi, scoprendo che l’età, il livello iniziale di funzionalità renale, il numero di globuli rossi, i valori dell’emoglobina, i livelli di potassio nel sangue e altri marcatori biologici erano prognostici di esiti differenti.
Durante tutto il periodo di monitoraggio, le infezioni e l’insufficienza d’organo dovute alla riacutizzazione della patologia sono rimaste le principali cause di morte precoce, ma con il passare del tempo si è notato un aumento di complicanze croniche, come neoplasie maligne, malattie cardiovascolari e insufficienza renale terminale. Nonostante l’estrema eterogeneità degli eventi avversi, i ricercatori sono riusciti a individuare alcune caratteristiche tipiche dei pazienti con prognosi infausta: erano più anziani al momento della diagnosi oppure presentavano scarsa funzionalità renale, livelli di fibrinogeno più elevati e valori di calcio inferiori a quanto auspicabile per età e sesso.
In particolare, i ricercatori hanno rilevato una correlazione tra la diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare (eGFR, un indice di funzionalità renale) o l’aumento dei valori riscontrati tramite la scala di punteggio BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score, un indice di attivazione dell’AAV) e il danno renale. Per questo motivo, valori bassi di eGFR o, viceversa, punteggi elevati di BVAS possono essere utilizzati come validi fattori prognostici di una futura necessità di sottoporsi a terapia renale sostitutiva.
Inoltre, dai risultati dello studio è emerso che livelli ridotti della proteina C3 del sistema del complemento, un elemento essenziale del sistema immunitario umano, sono associati a una prognosi peggiore nei pazienti con AAV. Questo dato supporta l’ipotesi secondo cui l’attivazione del sistema del complemento mediata dai neutrofili possa avere un ruolo nella patogenesi delle vasculiti ANCA-associate.
Un ultimo aspetto interessante emerso dallo studio è rappresentato dal fatto che, nei pazienti con AAV, un livello sierico più basso di potassio sembra essere correlato a una maggiore incidenza di tumori maligni ma, come sottolineato dagli stessi ricercatori dell’Università Tongij, saranno necessarie ulteriori indagini per stabilire se sussista una vera relazione causale tra queste due variabili.
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