Il dr. Paolo Medde: “I nuovi farmaci hanno modificato in maniera radicale l’aspettativa e la qualità di vita dei pazienti”
Cagliari – In Sardegna, l’ipercolesterolemia familiare (FH) presenta una frequenza più elevata rispetto alla popolazione mondiale: a evidenziarlo è il dr. Paolo Medde, direttore del Centro per le Malattie Dismetaboliche e l’Arteriosclerosi, situato presso l'Ospedale San Michele dell’Azienda Ospedaliera “Brotzu” di Cagliari. Istituito nel 1979, è stato individuato come Centro di Riferimento Regionale per la diagnosi e la cura dei pazienti affetti da gravi dislipidemie aterogene, capaci cioè di favorire la comparsa di lesioni aterosclerotiche: qui afferiscono circa 2.500 pazienti, 22 dei quali affetti da ipercolesterolemia omozigote in forma autosomica dominante (ADH) o autosomica recessiva (ARH). Le principali attività del Centro consistono nella valutazione del rischio cardiovascolare, nella diagnosi clinica e laboratoristica delle malattie rare relative al metabolismo delle lipoproteine, nella terapia farmacologica e nel trattamento con LDL aferesi.
“La prevalenza della forma autosomica recessiva (ARH) in Sardegna è di un caso su 40.000 persone, mentre per la forma eterozigote è di uno su 120. Tra le forme omozigoti ADH e ARH la distinzione è a livello genetico, mentre dal punto di vista clinico non ci sono particolari differenze, anche se la forma recessiva appare, in genere, meno grave”, spiega il dr. Medde. “In entrambe le forme la trasmissione è verticale all’interno della famiglia, ma nel caso della forma recessiva i genitori eterozigoti presentano livelli di colesterolo nella norma o, in alcuni casi, solo lievemente aumentati. La forma autosomica dominante è geneticamente eterogenea e le mutazioni principali alla base di questa, che riguardano nell'85-90% dei casi il gene del recettore delle lipoproteine a bassa densità (LDL-R), causano un ridotto legame e catabolismo delle LDL plasmatiche (ADH di tipo 1). Nell'ADH di tipo 2, invece, il responsabile è il gene dell’apolipoproteina B-100 (Apo B), con conseguente produzione di una Apo B-100 difettiva che ha una ridotta affinità di legame per il recettore delle LDL, mentre nella ADH di tipo 3 la causa è il gene PCSK9, con alterazione della normale funzione dell’enzima proteolitico PCSK9. La FH autosomica recessiva, infine, è provocata da mutazioni nel gene LDLRAP1, che codifica per la proteina 1 adattatrice del recettore delle LDL (LDLR adaptor protein 1)”.
Nei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare, a porre il sospetto è il riscontro di elevati valori di colesterolo; la diagnosi è clinica e include l’anamnesi personale e familiare, l’esclusione di forme secondarie e l’esame obiettivo completo comprensivo della ricerca di sintomi quali xantomi, xantelasmi, arco corneale e lipemia retinalis. Per la differenziazione delle diverse forme è invece indispensabile l’indagine genetico-molecolare.
Una volta ottenuta la diagnosi, ci sono diversi farmaci disponibili: per le forme eterozigoti si somministrano le statine in associazione con l’ezetimibe, ed eventualmente anticorpi monoclonali anti-PCSK9 come l'evolocumab e l'alirocumab, mentre per le forme omozigoti (HoFH, le più rare e le più gravi) le opzioni terapeutiche sono l'evolocumab (per i pazienti con attività recettoriale residua), l'aferesi delle lipoproteine e il farmaco lomitapide. Quest'ultima molecola ha dimostrato, anche nella pratica clinica di routine, di poter ridurre il trattamento aferetico e nell'80% dei casi addirittura di interromperlo.
“Le statine, anche in associazione con l’ezetimibe, non sono in grado di ridurre in maniera significativa i livelli di colesterolo, che in questi pazienti sono estremamente elevati. L’evolocumab è molto efficace nei soggetti che presentano la forma autosomica dominante e che mantengono un'attività recettoriale residua, ma in quelli affetti dalla forma recessiva funziona decisamente poco a causa dell’assenza totale o quasi del recettore LDL”, prosegue il dr. Medde. “La lomitapide, invece, agisce in entrambe le forme ADH e ARH, determinando una riduzione molto importante (fino al 70%) del valore del colesterolo plasmatico; purtroppo la sua somministrazione non è tollerata da tutti i pazienti e presenta degli effetti collaterali di tipo gastro-intestinale ed epatico che richiedono particolare attenzione. Vi è poi la LDL-aferesi o aferesi delle lipoproteine, che consiste nella rimozione tramite un’apparecchiatura meccanica delle lipoproteine e di alcuni fattori dell’infiammazione dal plasma dei pazienti. Questa tecnica è molto efficace, ma purtroppo costringe a sedute settimanali della durata di qualche ora presso una struttura sanitaria”.
Se non trattati, i soggetti omozigoti sviluppano un'aterosclerosi clinicamente evidente prima dei 20 anni di età, e in genere non sopravvivono oltre i 30 anni a causa di eventi cardiovascolari come infarto o ictus. Negli ultimi decenni, però, la condizione di questi pazienti è decisamente migliorata. “Tutte le terapie di cui abbiamo parlato hanno modificato in maniera radicale l’aspettativa e la qualità della loro vita”, conclude il dr. Medde. “In particolare, i nuovi farmaci (evolocumab e lomitapide per FH e HoFH rispettivamente) hanno migliorato ulteriormente la qualità di vita di coloro che non hanno più la necessità di doversi recare in un presidio medico per effettuare il trattamento aferetico settimanale, o per lo meno hanno avuto l'opportunità di ridurne la frequenza”.